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神经纤维瘤病2型(neurofibromatosistype2,NF2)是一种使个体易患多发性神经系统肿瘤的显性遗传综合征[
1-3
]。最常见的是双侧前庭神经鞘瘤；颅内和椎管内脑脊膜瘤以及脊柱肿瘤(包括固有室管膜瘤)也是该病的主要组成部分。这一综合征是由
NF2
基因突变所致，该基因可产生一种肿瘤抑制因子，即Merlin蛋白。本文将总结NF2的分子发病机制、临床特点、诊断和患者治疗。1型神经纤维瘤病(neurofibromatosistype1,NF1；又称vonRecklinghausen病)见如下专题：
总结
1)2型神经纤维瘤(NF2)是一种显性遗传综合征，可导致受累个体出现多发性神经系统肿瘤。
NF2是由
NF2
基因异常所致，该基因可产生Merlin蛋白，这是一种充当肿瘤抑制因子的细胞膜相关蛋白
。(参见下文
‘分子学发病机制’
)
2)
几乎所有NF2患者的临床表现都包括双侧前庭神经鞘瘤
。其他常见的神经系统肿瘤包括：颅内脑膜瘤、其他颅神经的神经鞘瘤，以及脊柱肿瘤(特别是背侧神经根的神经鞘瘤、脊膜瘤和室管膜瘤)。神经病变、眼部表现和皮肤表现也很常见。(参见下文
‘临床特征’
)
3)NF2的临床诊断是基于美国国立卫生研究院(NIH)的共识标准，随后又在曼彻斯特标准中作了修订。
鉴别诊断包括：散发性单侧前庭神经鞘瘤、神经鞘瘤病、1型神经纤维瘤病(NF1)和家族性脑脊膜瘤
。(参见下文
‘诊断’
)
4)虽然NF2各种表现的治疗与同类型散发性肿瘤相似，但仍然需要多学科团队来实施治疗，以尽量减少残疾和避免治疗可能导致的并发症。(参见下文
‘患者治疗’
)
分子学发病机制
NF2基因—NF2始终与22号染色体上的 NF2 基因异常有关
[
4
]。
NF2
基因编码产生Merlin蛋白(又名神经膜蛋白)，一种充当肿瘤抑制因子的细胞膜相关蛋白[
5,6
]。
在有多个成员存在NF2的家族中，有93%以上的家族通过详尽的分子检测可测得
NF2
异常[
7
]。具有NF2的个体可能从双亲中的一方遗传一个异常的
NF2
等位基因。或者在受精之后出现新发突变，导致出现两个细胞系的镶嵌表达。若考虑为有带有新发突变的个体，除非是分析肿瘤组织，否则体细胞镶嵌可能妨碍分子诊断的确定[
7-11
]。一项对1000多例新发NF2患者的研究发现，超过50%的此类病例可能是由于镶嵌[
12
]。
神经鞘瘤和其他肿瘤的发生需要两个
NF2
等位基因均失活，因为肿瘤只发生在已失去正常
NF2
等位基因功能的细胞中。“二次打击”一般是通过丧失整个健康的
NF2
基因和大部分或全部22号染色体而发生，不过致病性点突变或启动子甲基化也可能发生。
基因型和表型的关联
—在有多名NF2成员的家族内，疾病的表型表达和自然病程相似。但是，在有不同
NF2
异常的家族之间，该病的表现有显著差异。
移码突变或无义突变会导致截短型蛋白表达，这与较严重的NF2表现有关；错义突变或框内缺失突变则与较轻的NF2表现有关。一项分析纳入了268例
NF2
异常特征已明确的患者，发现存在截短型蛋白与诊断年龄更小相关，也与脑脊膜瘤、脊柱肿瘤和颅神经瘤(第Ⅷ颅神经除外)的患病率更高相关[
13
]。存在造成截短型蛋白的突变的患者也会更早出现前庭神经鞘瘤，并出现更多的皮肤肿瘤。突变的位置也有影响，基因后面部分的突变，尤其是外显子14和15的突变，与疾病程度更轻和脑脊膜瘤更少有关[
14
]。
目前也有证据显示，这些差异会显著影响期望寿命，错义突变患者的期望寿命最佳，而外显子2-13的截短突变患者生存情况最差[
15
]。
流行病学
虽然起初认为NF2极其罕见，但下列因素使人们对该综合征的识别增加：采用详尽的临床标准识别病例，认识到一半以上的病例是由于新发突变并发生在阴性家族史的情况下，以及运用分子检测识别
NF2
基因突变[
1
]。分别来自英格兰和芬兰的2项大型人群研究发现，发病率可能高达1/25,000[
16-19
]。(参见下文
‘诊断’
)
临床特征
NF2是一种具有多种表现的常染色体显性遗传综合征，由
NF2
基因突变导致。患者通常在20岁左右发病。初始或主诉症状根据就诊年龄而异。儿童期患者常表现为视力/眼部问题、无力、疼痛、单神经病、皮肤肿瘤和/或癫痫发作[
20,21
]。成人患者最常见的主诉症状是听力损失和耳鸣。
NF2最常见的临床特征包括：
●神经系统病变[
22-24
]
•双侧前庭神经鞘瘤，通常在30岁之前产生–90%-95%
•其他颅神经鞘瘤–24%-51%
•颅内脑膜瘤–45%-77%[
14
]
•脊柱肿瘤(包括髓内及髓外)–63%-90%
•周围神经病变–可达66%
●眼部病变[
25-27
]
•白内障–60%-81%
•–12%-40%
•–6%-22%
●皮肤病变[
22,24,28,29
]
•皮肤肿瘤–59%-68%
•皮肤斑块–41%-48%
•皮下肿瘤–43%-48%
获诊NF2的儿童常有不典型但是更严重的表现[
30
]。
前庭神经鞘瘤
—NF2中的前庭神经鞘瘤常为双侧，并可引起耳鸣、听力损失和平衡功能障碍[
2
]。虽然也可突发听力损失，但通常来说，听力损失的发作呈逐步进展并可最终导致耳聋。NF2相关的前庭神经鞘瘤通常为多灶性，上前庭神经和下前庭神经的发生率相等[
31
]。
关于NF2中前庭神经鞘瘤导致听力损失的机制目前尚不完全清楚，并且肿瘤大小和/或生长速度与听力损失程度的相关性也较差[
32-35
]。有人提出了以下机制，即由于耳蜗孔阻塞导致了迷路内蛋白的累积，耳蜗孔阻塞可通过高分辨率MRI显示[
36
]。若不治疗，前庭神经鞘瘤可向内延伸，造成脑干压迫和脑积水。
在NF2患者中，几乎所有的前庭神经鞘瘤都是良性的。但因其解剖位置和双侧性，它们却是并发症的重要原因。
脑脊膜瘤
—约一半的NF2患者有脑脊膜瘤，并且多发性脑脊膜瘤也常常出现[
37
]。其发病率随年龄增长而增长，终身发病风险可能高达75%[
24
]。大多数脑脊膜瘤位于颅内，但也可见到髓外硬膜内的脊膜瘤。
与患散发性脑脊膜瘤的患者相比，NF2患者倾向于。在儿童期诊断为脑脊膜瘤的患者中，会发现约20%有NF2[
30,38
]。和散发性脑脊膜瘤相比，NF2患者的脑脊膜瘤更常为非典型或间变性的肿瘤[
39,40
]。脑脊膜瘤较少见于12号外显子之后的任何类型的突变[
14
]。
脊柱肿瘤
—多数NF2患者最终会出现脊柱肿瘤，这通常可导致严重影响常规活动能力的疼痛、肌肉无力或感觉异常[
2,41,42
]。
●神经鞘瘤最常见，起源于脊髓背根，可呈特征性的哑铃状。(参见
“脊髓肿瘤”，关于‘表现’一节
和
“硬膜内神经鞘膜肿瘤”，关于‘临床表现’一节
)
●脑脊膜瘤也可发生于脊髓的髓外间隙。(参见
“脊髓肿瘤”，关于‘脑脊膜瘤’一节
)
●髓内肿瘤(尤其是室管膜瘤)见于5%-33%的病例。
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(参见“脊髓肿瘤”，关于‘室管膜瘤’一节
)
神经病变
—NF2患者的神经病变可有多种表现形式[
1,43
]。一些患者会出现单一神经病变(常累及面神经)，它可先于NF2的其他表现出现。在3%-5%的成人患者中，可见与肿瘤不直接相关的更为严重的多发神经病变，并可进展为重度肌萎缩[
1,2,44
]。
眼部表现
—NF2患者可能会出现因白内障、视神经脑膜瘤、导致的视力障碍[
1,2,21,27,45
]。白内障可见于60%-80%的病例，常表现为后囊膜下晶状体浑浊。遗传严重程度评分越高，眼部表现越严重[
46
]。
发生白内障和其他眼部表现可导致NF2突变患者在儿童早期出现视力异常[
21
]。此外，需特别注意区分视神经脑膜瘤或。
皮肤表现
—约70%的NF2患者有皮肤表现，但仅10%的患者有10个以上的皮肤肿瘤[
1
]。这些皮肤病变可有多种表现形式：
●斑块样病变，位于皮内并微微凸起[
11
]。这些斑块可能比周围皮肤着色更深，并可能伴有毛发增加。
●皮下结节常可触及，分布。这些肿瘤代表着神经肿胀。
●偶尔也可见到与NF1患者中类似的皮内肿瘤。这些肿瘤常为神经鞘瘤，而非神经纤维瘤。
诊断
临床评估
—疑似NF2患者的初始评估应包括：详尽的临床和家族病史，仔细的皮肤和眼部检查，以及颅脊轴的MRI检查[
1
]。对于家族史阳性(包括识别出了
NF2
突变)的患者，需要进行分子检测以发现是否存在该突变。
临床标准
—NF2的临床诊断基于存在以下任意
一项
标准[
47,48
]：
1)70岁前发生双侧前庭神经鞘瘤
2)70岁前发生单侧前庭神经鞘瘤，
且
有一级亲属(不仅仅是兄弟姐妹)患NF2[
48
]
3)有脑脊膜瘤、非前庭神经鞘瘤、室管膜瘤和白内障中任意2种，
且
a.•一级亲属患NF2，
或者
b.•有单侧前庭神经鞘瘤，
且
LZTR1
基因检测阴性(如有2个或以上非皮内神经鞘瘤)
4)有多发性脑脊膜瘤，
且
：
a.•有单侧前庭神经鞘瘤，
或者
b.•有非前庭神经鞘瘤、室管膜瘤和白内障中任意2种
5)从患者血液中发现组成性或嵌合
NF2
基因致病性突变，或在同一个体中确认2个独立的肿瘤有相同的突变
NF2的临床标准最初是由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)的一次共识会议确立的[
49
]。随后又被修改为曼彻斯特标准，这大大增加了诊断的敏感性且不影响诊断的特异性[
24,50
]。
曼彻斯特标准的进一步修订版本如今还将以下两点考虑在内，
即单侧前庭神经鞘瘤有可能是由
亮氨酸
拉链样转录调节因子1(leucinezipperliketranscriptionregulator1,
LZTR1
)基因的种系突变(即，神经鞘瘤病)而非NF2所致(
参见
“施万细胞瘤病”
)，以及70岁后诊断为前庭神经鞘瘤的患者中NF2的可能性逐渐降低[
47,51
]。此外，由于NF2中没有高级别胶质瘤[
52
]并以室管膜瘤为主要成分之一[
48
]，室管膜瘤已在NF2诊断标准中取代了胶质瘤。
基因检测
—新发NF2病例出现较多，患者可能在满足上述临床诊断标准之前就已经就诊。NF2患者的早期识别对于尽可能减少疾病相关并发症是很重要的。
对于考虑基因检测的患者，推荐转介给临床遗传医生或遗传咨询师。理想情况下，NF2分子检测应首先检测肿瘤DNA，然后是针对性的血液淋巴细胞检测，即对任何发现的
NF2
基因异常进行测序。如有两种肿瘤，在两种肿瘤中识别出血液中没有的相同
NF2
变异可证实镶嵌。
如果患者符合NF2标准并且只有非皮内神经鞘瘤，应评估
LZTR1
基因
。(参见上文
‘临床标准’
)
有以NF2[ 53,54 ]：
1)一级亲属患NF2(即，父母、兄弟姐妹或后代患NF2)
2)多发脊柱肿瘤(神经鞘瘤、脊膜瘤)
3)皮肤神经鞘瘤
4)30岁以下个体出现明显的散发性前庭神经鞘瘤
5)25岁以下个体出现散发性脑脊膜瘤或非前庭神经鞘瘤[
55
]
对所有单侧前庭神经鞘瘤患者进行NF2突变筛查的作用还不太明确。虽然这些患者的NF2发生风险更高，但除非患者小于30岁，否则可能不需要常规筛查种系突变[
53,54
]。也有证据表明，只表现出单侧前庭神经鞘瘤的一级亲属不太可能有NF2[
56
]。
鉴别诊断
—
NF2的主要鉴别诊断包括：散发的前庭神经鞘瘤、NF1、神经鞘瘤病和家族性多发脑脊膜瘤综合征[ 2 ]。 LZTR1 基因是仅次于 SMARCB1 基因位居第2神经鞘瘤病基因，前者的基因突变目前已显示出也可引起前庭神经鞘瘤，因而引起了两种疾病最大程度的诊断重叠[ 57 ]
。
散发性前庭神经鞘瘤
—散发性前庭神经鞘瘤在一般人群中相对常见。虽然这些肿瘤是单侧的，但其诊断在部分病例中可引起混淆。
单侧前庭神经鞘瘤作为NF2首发表现的可能性与患者年龄相关。对于小于30岁的年轻个体，有相当大的风险出现对侧前庭神经鞘瘤，所以应密切监测此类患者的这种可能性。即便家族史阴性，它们也可能代表新发的体细胞镶嵌突变[
54,58
]。30岁之后诊断为前庭神经鞘瘤的患者发生NF2的可能性极小。
对于单侧前庭神经鞘瘤合并多发性非皮肤神经鞘瘤的患者，也必须考虑由
LZTR1
基因突变所致的神经鞘瘤病。
神经鞘瘤病
—神经鞘瘤病是一种罕见的散发性或家族性神经纤维瘤病，特征是在没有双侧前庭神经鞘瘤的情况下，存在多发性非皮肤外周和颅内神经鞘瘤。
神经鞘瘤病与
SMARCB1
基因及
LZTR1
基因突变有关，这两种基因也位于22号染色体。该病中的神经鞘瘤有
NF2
基因的体细胞突变，但这种突变并不见于种系细胞。相反，符合神经鞘瘤病标准并有多发性非前庭神经鞘瘤的患者可能存在嵌合性NF2，正如有研究发现，近10%的英国病例在两个不同解剖部位的神经鞘瘤中有相同的
NF2
致病性突变[
19
]。
1型神经纤维瘤病
—NF2和NF1是不同染色体上的基因突变所致。尽管如此，这些遗传疾病在临床表现上的部分重叠偶尔也会混淆诊断。
NF1和NF2之间的关键不同之处包括：
1)Lisch结节(虹膜隆起的着色性错构瘤)是NF1的特征性表现，而相当一部分NF2患者没有这一表现。
2)NF2相关的神经鞘瘤极少恶变为神经纤维肉瘤，如恶性周围神经鞘瘤(malignantperipheralnervesheathtumor,MPNST)[
59
]。
3)“哑铃状”的脊髓根肿瘤在NF2及NF1中均可见，但在NF1中为神经纤维瘤，在NF2中为神经鞘瘤。
4)NF2不伴有NF1中常见的认知功能障碍。
家族性脑脊膜瘤
—家族性脑脊膜瘤是一种罕见疾病，文献中只描述了几个这样的家族。这种疾病与
NF2
基因异常无关。
多发脑脊膜瘤常见于年龄较大的成人。小于25岁的患者即使出现一个单发的脑脊膜瘤，也应评估其是否有潜在遗传病[
38
]。
患者治疗
NF2患者的治疗较为复杂，需要多个学科来防治可能发生的多种并发症。应尽可能由多学科团队来治疗患者，该团队需具备治疗NF2受累个体及家族的专业知识[
60
]。多学科团队应至少包含神经外科医生、神经-耳科医生、神经放射科医生、神经科医生、听力学家、专科护士和遗传科医生。
肿瘤监测与随访
—对于已知有
NF2
突变的个体，随访应包括[
1,2,60
]：
1)每年1次病史采集和体格检查，包括：
a.•纯音阈值和辨字评分的听力学测量
b.•眼科评估
c.•皮肤检查
2)每年1次脑部MRI，从10岁开始。如果基线影像学检查显示没有典型部位受累，检查频率可降至每2年1次。如发现肿瘤，第一年应进行2次脑部MRI，之后每年1次。脑部MRI方案应包括经内耳道的高分辨率(层厚1-3mm)增强成像，最好在至少2个垂直平面获取。
3)监测性脊柱MRI，从10岁开始每24-36个月1次。如果基线影像学检查未发现病变，扫描间隔可降至每3-5年1次。如发现肿瘤，6个月后应复行影像学检查以评估肿瘤生长速率。
4)某些中心采用包含脑部和脊柱的全身MRI进行监测。
5)不推荐使用18F-FDG-PET进行常规筛查，因为未受照射的NF2患者只有极小的MPNST风险。此外，FDG-PET不能很好地区分细胞性神经鞘瘤与MPNST。
前庭神经鞘瘤的治疗
—治疗NF2个体前庭神经鞘瘤的目的在于保留功能和维持生活质量[
1
]。就这点而论，识别出肿瘤本身并非治疗的指征，还必须权衡主动干预的潜在利弊。当存在脑干压迫、听力减退和/或面神经功能，通常需要进行治疗[
2
]。
手术治疗
—
虽然一线
贝伐珠单抗
治疗对特定病例有用，但前庭神经鞘瘤的治疗一般选择手术(参见下文
‘贝伐珠单抗’
)
。由于NF2肿瘤常呈多灶性，手术可能较散发性肿瘤患者更复杂[
31,61
]。
前庭神经鞘瘤可能扩展累及面神经纤维，因而手术中损伤面神经的风险很大[
1
]
。因为面神经控制着瞬目反射并支配着泪腺。所以损伤面神经尤其麻烦。瞬目反射消失或流泪功能丧失可能并发其他眼部问题。(参见上文
‘眼部表现’
)
在治疗NF2患者的前庭神经鞘瘤方面，放疗的作用还不太清楚
[
62-65
]。对NF2患者采用放疗的报道已显示出不同的患者结局，并且目前尚缺乏长期随访。此外，在立体定向放射外科治疗后行手术切除可能会更加困难。
并且还担忧这些患者发生继发性恶性肿瘤的风险可能增加[
66-68
]。
据一份报告报道，一例NF2患者的照射野中出现了一个横纹肌肉瘤，这提示采用分次放疗也可能会使继发性恶性肿瘤的风险增高[
69
]。
贝伐珠单抗 —贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的单克隆抗体，可诱导NF2相关前庭神经鞘瘤患者的肿瘤缩小和听力改善，而且多学科NF2中心有越来越多使用经验，即对于危及功能的快速生长性前庭神经鞘瘤，手术前先用贝伐珠单抗作为一线药物治疗
[
70
]。
回顾性病例系列研究和少量前瞻性单组研究支持
贝伐珠单抗
对NF2患者中进展性前庭神经鞘瘤的疗效[
70-79
]。在一篇对8项观察性研究，总计161例NF2相关前庭神经鞘瘤患者的meta分析中，贝伐珠单抗治疗的影像学反应是41%部分缓解，47%无改变，7%肿瘤进展[
78
]。治疗16个月。在有听力测定数据的患者亚组，20%听力改善，69%听力稳定，6%听力减退。严重毒性反应的汇总发生率为17%，包括1例致命性颅内出血。在任何严重程度的毒性反应中，最常见的是闭经(70%)、蛋白尿(43%)和高血压(33%)。
NF2患者中
贝伐珠单抗
的剂量和给药方案尚未标准化。一种已提出的方案如下：贝伐珠单抗一次5-7.5mg/kg，每2-3周1次，治疗至少6个月或直到连续的3个月一次MRI显示无进一步肿瘤反应，之后按照一次2.5-5mg/kg，每4周1次进行维持治疗[
70
]。一项多中心试验评估了另一种高剂量“诱导”方案(一次10mg/kg，每2周1次，治疗6个月)，发现该方案相比于低剂量方案的历史应用经验并无明显优势[
79
]，而且高剂量可能增加肾损伤风险。
其他靶向治疗
—
NF2
基因产物似乎可影响多条涉及细胞生长的分子通路。在NF2相关肿瘤的治疗中，对这一点的理解可为靶向治疗提供潜在机会。
目前关于
依维莫司
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammaliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1)的一种口服抑制剂，用于NF2患者的进展性前庭神经鞘瘤
[
80,81
]。
在一项小型Ⅱ期临床试验中，
拉帕替尼
对17例NF2-相关进行性前庭神经鞘瘤患者中的4例显示出客观疗效的证据[
82
]，而在一项纳入11例NF2患者的回顾性病例系列研究中，
厄洛替尼
并未显示有效[
83
]。
听力损伤
—听力损伤可能降低NF2患者的生存质量，增加社交回避、社交孤立、失业和社会支持减少等的风险[
84
]。对于出现重度听力障碍的患者，采用耳蜗或脑干移植等方法可能会有所助益[
85
]。初步研究表明，通过带字幕的视频会议向耳聋的NF2患者提供新型社会心理干预是可行的[
86
]。
脑脊膜瘤的治疗
—脑脊膜瘤既可发生在颅内，也可发生在脊髓的髓外硬膜内。
NF2中的许多脑脊膜瘤生长到某一特定大小后会停止，不需要主动治疗。对于危及功能的快速生长性脑脊膜瘤，应尽可能手术治疗。放疗已被用于手术不能触及肿瘤的患者，或只可能部分切除肿瘤的患者[
87
]。然而，还缺乏对这类人群的长期随访。正如对前庭神经鞘瘤患者使用放射治疗一样，对脑脊膜瘤患者也有关于继发性肿瘤形成的担忧。
脑脊膜瘤的靶向治疗正在研究之中。在一项对NF2相关进展性脑脊膜瘤患者的小型研究中，
拉帕替尼
显示出部分疗效[
88
]。很少有证据表明
贝伐珠单抗
对NF2相关脑脊膜瘤有效[
89
]。
髓内脊髓瘤
—大约75%的髓内脊髓瘤是Ⅰ级或Ⅱ级室管膜瘤。这些肿瘤常常是通过影像学筛查而得到诊断的，通常生长非常缓慢，。在这种情况下，需要进行仔细的神经病学监测，以寻找是否有疾病进展的证据。若症状需要干预(这种情况相对少见)，通常采用手术切除而非放射治疗[
90
]。一些证据显示，
贝伐珠单抗
对肿瘤的囊性成分有效[
91
]。
有风险家族成员的筛查
—若家族存在有记录的NF2先证者，那么针对有风险的家族成员进行筛查是重要的，这样才能尽早对受累个体作出诊断[
1,53
]。
当对先证者识别出某，这一信息可为检测其他家族成员提供一个特异性为100%的标志物。在识别了某一已知突变的情况下，进行产前检测是有可能的[
2
]。然而，NF2患者的突变筛查并不是100%敏感。
对于没有遗传NF2突变的儿童，无需采取进一步的检查或前瞻性评估。
NF2
突变个体的肿瘤监测和随访见上文。(参见上文
‘肿瘤监测与随访’
)
预后和自然病程
个体常在20岁左右因NF2相关肿瘤所致的症状而就诊[ 24 ]。儿童的NF2诊断常被延迟，因为最初的表现可能是皮肤肿瘤和眼部异常[ 30,92 ]。偶尔有患者晚至70多岁才被诊断。这些患者的病变通常为惰性生长的肿瘤[ 93 ]。
即使对NF2患者的肿瘤进展进行监测，并积极治疗所发现的任何异常，NF2仍存在很高的并发症发病率和较短的生存期[ 1 ]。
1)和散发性前庭神经鞘瘤相比，NF2相关的前庭神经鞘瘤更难以治疗。NF2中的病变常常是多灶性的，并且在组织学上，血管性病变较少而小叶性的较多[
94
]。因为上述原因和肿瘤的双侧性，多数患者最终会完全耳聋。
2)视力问题、肌无力及第8对颅神经受累所致平衡欠佳都可促成身体无法活动，许多患者在成年早期就必须依靠轮椅生活。
3)NF2患者的整体生存期似乎因为肿瘤的并发症而缩短。在20世纪70年代和80年代的研究中，确定诊断之后经精算分析得到的生存期是15年，平均死亡年龄是36岁[
24,95,96
]。更早诊断和治疗改进可能改善结局[
97,98
]。
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